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lunes, 30 de julio de 2018

EL CARDO MARIANO EFECTIVO PARA LAS METÁSTASIS CEREBRALES

La silibinina reduce las metástasis cerebrales tanto en ratones como en pacientes, según un estudio dirigido por investigadores del CNIO

Esta prueba de concepto abre una nueva vía para tratar estos tumores secundarios en el cerebro

El 75% de los pacientes reaccionó positivamente al tratamiento a nivel de las metástasis cerebrales 

Se trata de la primera terapia dirigida contra las metástasis cerebrales atacando su microambiente tumoral.





Un estudio publicado en Nature Medicine por un equipo liderado por Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), muestra cómo la administración de silibinina en pacientes con metástasis cerebral reduce estas lesiones sin causar efectos indeseados. Se trata de un ensayo preliminar, de uso compasivo, que supone una prueba de concepto de que este compuesto podría ser una nueva alternativa, eficaz y segura, para tratar la metástasis cerebral. 

“Hemos demostrado, con todas las consideraciones que implica un estudio de uso compasivo como el nuestro, que podemos tratar con éxito la metástasis cerebral”, subraya Valiente. “Este tratamiento podría ser válido, además para cualquier tipo de metástasis cerebral, independientemente del tumor primario que la generó”, añade.
Uno de los grandes retos de la oncología es la metástasis cerebral. Se estima que entre el 10% y el 40% de los tumores primarios genera metástasis en este órgano, situación que empeora considerablemente el pronóstico de los pacientes. Los avances en el tratamiento son escasos y, hoy en día, se siguen tratando con cirugía y/o radioterapia. En los últimos años han aparecido algunas alternativas dentro de las terapias dirigidas o la inmunoterapia, pero el porcentaje de pacientes que se puede beneficiar de ellas es del 20%, en el mejor de los casos. 

El microambiente como factor determinante en la metástasis
El papel del contexto celular (microambiente) en el que se desarrolla un tumor va ganando cada vez más importancia, no sólo para entender cómo crecen las células cancerígenas sino también para saber cómo atacarlas. En el cerebro, un lugar inhóspito para cualquier elemento ajeno a él, el papel del microambiente es tan relevante como desconocido. 
Valiente y su grupo llevan años estudiando este aspecto y su atención se había fijado en dos elementos. Por un lado, en una población de células del cerebro llamadas astrocitos, que responden ante el daño entrando en un estado reactivo y se asocian a la metástasis. Por otro, en el gen STAT3, cuya relación con la metástasis cerebral ya se había evidenciado. Tal y como muestran en este trabajo, la activación de STAT3 ocurre de manera notable en una subpoblación de astrocitos reactivos que son clave para establecer un ambiente prometastático.





Cuando se elimina este gen de los astrocitos reactivos, la viabilidad de las metástasis en el cerebro se ve comprometida. Con esta información sobre la mesa, el grupo de Valiente utilizó una nueva estrategia de cribado de fármacos desarrollada por ellos mismos y denominada METPlatform. Esta herramienta permite analizar el comportamiento de cientos de compuestos de manera simultánea sobre las células metastáticas que se encuentran en su órgano diana, en este caso el cerebro. 

“Esta estrategia nos permite evaluar medicamentos experimentales pero también ya en uso para otro tipo de patologías ligadas o no al cáncer. Creemos que usando METPlatform podemos ser más eficientes en el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas ya que evaluamos a la célula metastática creciendo en el órgano que coloniza”, explica Valiente.

Entre los compuestos testados en esta preparación, se encontró la silibinina, cuya capacidad antitumoral había sido establecida previamente por Joaquim Bosch, Jefe de la Unidad de Cáncer de Pulmón del Instituto Catalán de Oncología (ICO-IDIBGI) de Girona y autor también de este estudio. "En 2016 reportamos respuestas cerebrales en dos pacientes sin más opciones de tratamiento al recibir silibinina, pero desconocíamos cómo funcionaba. Gracias al presente trabajo, liderado por el grupo de Valiente, hoy entendemos su mecanismo de acción a nivel cerebral", indica Bosch.

Un nuevo concepto terapéutico con resultados esperanzadores
Tras los buenos resultados obtenidos bloqueando STAT3 con silibinina en ratones, los autores establecieron una cohorte de 18 pacientes con carcinoma de pulmón y metástasis cerebrales en los que se autorizó el uso compasivo de este fármaco en combinación con el tratamiento estándar. El 75% reaccionó positivamente a nivel de las metástasis cerebrales, tres de ellos (20%) mostraron una respuesta total y 10 (55%) una respuesta parcial. La supervivencia media se situó en 15,5 meses mientras que en el grupo control (formado por los pacientes tratados por esta enfermedad en la misma institución durante 2015-2016) fue de cuatro meses.

“Nuestro tratamiento va dirigido principalmente hacia el ambiente alterado de un cerebro con metástasis. Se trata de un nuevo concepto de terapia”, asegura Valiente. “Atacamos, además, una alteración que sólo se da cuando hay una metástasis cerebral y que es necesaria para su viabilidad”, añade.

“Hemos explorado si las terapias dirigidas a los mecanismos de supervivencia específicos de cada órgano podrían ser una nueva forma de tratar las metástasis cerebrales”, explica Neibla Priego, primera autora del trabajo.

A pesar de los resultados positivos, es necesario realizar más ensayos con este compuesto antes de incorporarlo a la clínica. Los investigadores llevan meses intentando ponerlos en marcha pero, hasta el momento, no han encontrado la financiación necesaria para hacerlo. "El presente trabajo describe la primera terapia dirigida contra las metástasis cerebrales atacando su microambiente tumoral. Sin embargo, nos faltan más datos antes de poder incorporarlo en la práctica clínica. Los 18 pacientes tratados hasta la fecha indican que sería factible administrarlo y que puede ser muy relevante a nivel clínico. Los ensayos clínicos, con silibinina o fármacos que actúen contra esta diana, son cruciales para poder poner al alcance de los pacientes esta nueva opción terapéutica", concluyen Bosch, responsable del estudio clínico, y Valiente, director de la investigación.

Los pacientes con metástasis cerebrales han sido tradicionalmente excluidos de los ensayos clínicos debido a su mal pronóstico. “Actualmente parece que hay una mayor sensibilidad para no excluirlos dada su importancia creciente en la clínica. En este sentido esperamos que con METPlatform podamos ayudar a generar la confianza para que se evalúen nuevos fármacos en estos pacientes”, añade Valiente.

Esta investigación se ha financiado gracias a fondos del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, Melanoma Research Alliance, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), Pfizer, Meda Pharma, Familia Armangué, Fundación “la Caixa” y el Programa Fulbright. 

Artículo de referencia:
STAT3 labels a subpopulation of reactive astrocytes required for brain metastasis. Neibla Priego, Lucía Zhu, Cátia Monteiro, Manon Mulders, David Wasilewski, Wendy Bindeman, Laura Doglio, Liliana Martínez, Elena Martínez-Saez, Santiago Ramón y Cajal, Diego Megías, Elena Hernández-Encinas, Carmen Blanco-Aparicio, Lola Martínez, Eduardo Zarzuela, Javier Muñoz, Coral Fustero-Torres, Elena Pineiro, Aurelio Hernández-Laín, Luca Bertero, Valeria Poli, Melchor Sánchez-Martínez, Javier A. Menendez, Riccardo Soffietti, Joaquim Bosch-Barrera, and Manuel Valiente (Nature Medicine 2018). DOI: 10.1038/s41591-018-0044-4

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